Maternal Kalıtım Ne Demek? Hemoplazmi ve Heteroplazmi Nedir? Mitokondriyal Genomda Yaşanan Mutasyonlar Neden Belirli Yaşlarda Etkisini Ortaya Çıkarmaktadır?

Mitokondri Nedir?

Mİtokondri ismi aslen Yunanca kökenlidir. Yunanca iplik anlamına gelen mitos ve granül anlamına khondros kelimelerinin birleşimidir.(Sharma & Sampath, 2019)  Mitokondri hücre içerisinde bulunan çift membran yapısına sahip bir organeldir. Bu organel memeli hücrelerinde oksidatif fosforilasyon (OXPHOS: Oxidative Phosohorylation) vasıtasıyla hücre için gerekli olan enerjinin yaklaşık %90’ını sağlamaktadır. Bu enerji formunu adenozin trifosfat (ATP) şeklinde sağlamaktadır. Sadece enerji üretimini sağlamakla kalmayan bu organel trikarboksilik asit döngüsü (TCA) ve içsel apoptozun düzenlenmesi gibi birçok önemli olayda rol oynar. Bunların haricinde bu organeli eşsiz ve önemli kıaln bir özelliği daha bulunmaktadır. Bu özellik mitokondri organelinin kendine özgü bir DNA’ya sahip olmasıdır. Bu mitokondriyal DNA (mtDNA) nükleer DNA’dan farklı olarak bakteriyel kromozoma benzer ve matrikse bulunmaktadır. Bu DNA aracılığı ile solunum için gerekli olan bir dizi önemli proteini kodlamaktadır (Yan et al., 2019).

Homoplazmi ve Heteroplazmi (Homoplasmy and Heteroplasmy)

Bu iki terimi kısaca açıklayacak olursak homoplazmi mitokondriyal genomun tüm kopyalarının aynı olmasıdır. Heteroplazmi ise iki veya daha fazla mitokondriyal genotipin bir karışımının olduğu zamandır. Oluşan mutasyonların tüm mitokondriyal genomu etkilemesi homoplazmik mutasyon, genomun bazı kopyalarını etkilemesi ise heteroplazmik mutasyon olarak geçmektedir (Taylor & Turnbull, 2005a).

Maternal Kalıtım Ne Demektir?  Mitokondri Düzeyinde Nasıl Gerçekleşir?

Maternal terim anlamı olarak anneye ait olan anlamına gelmektedir yani sadece anneden çocuklara geçen kalıtım şeklidir. Paternal ise babaya ait olan anlamına gelmektedir.  Burada mitokondri genomunun aktarımını inceleyecek olursak maternal kalıtım içerisine girmektedir. Mitokondiral genlerin hayvanlar üzerinde anne germ hattı yoluyla maternal olarak kalıtılması başlangıçta bir teoriden ibaretti. mtDNA’nın sitoplazmik ve tek ebeveynli olarak aktarımına dair ilk kanıtlar 1950 yılında maya genetikçileri tarafından gözlemlendi. mtDNA’nın hayvanlarda tek ebeveynli ve anneden kalıtıldığına dair ilk kanıtlar 1972 yılında elde edildi. Bu kanıt ardından yapılan çalışmalarda babadan geçen herhangi bir mtDNA varlığı saptanamamasıyla daha da güçlendi. mtDNA aktarımında babaya ait mtDNA’nın anneye ait mtDNA’yla kıyaslanmasında babanın mtDNA oranının annenin mtDNA oranından daha az olması babaya ait mtDNA’nın sürüklenerek kaybolmasına neden olmaktadır. Memeli dişi gametosit mtDNA koya sayısı erkek kopya sayısından 103 ila 104 adet daha fazla olabilmektedir. mtDNA darboğazının dışında bir de erkek mtDNA’yı dışlayacak aktif süreçler mevcuttur.

Burada erkeklerde var olan mtDNA’ların aktarımının neden engellendiğine dair tam bir fikir oluşamamış olsa da iki olası nedenin mevcut olduğu öne sürülmüştür. İlki mtDNA’larla rekabet ederek potansiyel olarak ölümcül genom çatılmasına yol açacak şekilde bencil davranışların önlenmesi iken ikincisi alternatif olarak yoğun solunum aktivitesinden zarar gören sperm mtDNA’sının yumurtaya girerek yavruya geçmesini engelleyen anizogami adaptasyonudur (White et al., 2008).

mtDNA kalıtımında gerçekleşen darboğazı biraz daha açıklayacak olursak üç başlık atında incelenebilmektedir. Memelilerde döllenme sonrası üreme dönemlerinden biri olan oosit oluşumu olgunlaşması sırasında mitokondriyal genom kopya sayısı büyük ölçüde azalmaktadır. Bu azalma sırasında mtDNA replikasyonu yeniden başlamadan önce zararlı mutasyonların arındırılması sırasında gerçekleşen fiziksel bir darboğaz mevuttur. Bu darboğazın gerçekleşmesi sırasında babadan gelen mtDNA seçilim ile aktarımı engellenmektedir. İkincisi oogenez sırasında mtDNA moleküllerinin bir alt kümesinde seçici replikasyonun meydana getirdiği genetik darboğazdır. Üçüncü ise erken embriyogenez sırasında meydana gelmektedir. Burada hücrelerin hızla bölünmesi sırasında bir seyrelme oluşmaktadır. Bu seyrelme nedeni ile hücre başına düşen mtDNA miktarı azalmaktadır. Sonrasında mtDNA molekülerinin bir alt popülasyonunun amplifikasyonu sırasında meydana genetik darboğaz gelmektedir.

Darboğazlar haricinde bir de paternal mtDNA’nın, yani babadan gelen mtDNA’nın, ortadan kaldırılmasının ubikitin-proteazom sistemini içeren bir mekanizma vasıtasıyla gerçekleştiği öne sürülmektedir.  Caeonorhabditis elegans’ta erken embriyogenez aşamasında her yerde varlığı olmayan sperm mitokondrisinin otofajisi babadan mtDNA aktarımını önler. Bu aşamada otofagozomlar tarafından yutulma ve lizozom enzimleri vasıtasıyla parçalanma da aktarımın engellenmesine dahildir. Aynı şekilde otofaji memelilerde de sperm hücrelerinde bulunan mitokondri yapısının bozulmasını sağlamaktadır (Breton & Stewart, 2015).

Yapılan bir başka çalışmada babadan gelen mtDNA’ların endonükleaz G aracılı bozulduğu tespit edilmiştir. Çalışmada model organizma olarak Drosophila Melanogaster kullanılmıştır. Döllenme işlemi sırasında mtDNA varlığı içermeyen olgun spermatozoa sağlamak için mtDNA’nın ortadan kaldırıldığı tespit edilmiştir. Burada bu işlem iki aşamada gerçekleşmektedir. İlk işlemde mtDNA sperm hücresinden kademeli olarak ayrılmaktadır. Spermatogenez sırasında baştan kuyruğa doğru hareket eden mtDNA, sperm tam anlamıyla uzatıldığında büyük ölçüde temizlenmesi tamamlanmaktadır. Bu işlemin gerçekleşebilmesi ve paternal mtDNA’nın aktarımının engellenebilmesi için mitokondriyal endonükleaz G (EndoG) vasıtası ile paternal yani babadan gelen mtDNA bozulmaktadır. EndoG paternal mitokondriyal delesyon işlemini gerçekleştirmektedir. EndoG üzerinde meydana gelen mutasyon sonucunda sperm üzerinde mtDNA varlığının kalmasına neden olur. Bu mutasyon varlığında ise paternal mtDNA, bireyselleştirme işlemi vasıtasıyla sperm gövdesinde bulunan ve hücresel atıkların atık bölmesinden atıldığı bölümde temizlenmektedir(Yan et al., 2019).

Mitokondriyal Genomda Yaşanan Mutasyonlar Neden Belirli Yaşlarda Etkisini Ortaya Çıkarmaktadır?

Mitokondriyal yaşlanma teorisi, yaşam boyunca mtDNA’da meydana gelen somatik mutasyonların ilerleyici birikiminin, mitokondriyal fonksiyon üzerinde kaçınılmaz bir düşüşe yol açtığını öne sürmektedir. Bu süreçte en önemli biyokimyasal faktörlerin, mitokondriyal solunum zincirinin normal fonksiyonu sırasında çok düşük seviyelerde üretilen reaktif oksijen türleri (ROS) olduğu düşünülmektedir. ROS’un mtDNA üzerinde somatik mutasyonlara neden olabileceği düşünülmektedir. Meydana gelen bu mutasyonlar daha sonra solunum zincirinin fonksiyonunun bozulmasına neden olur, bu etken daha fazla ROS üretimine neden olur ve daha fazla mutasyon birikimi meydana gelir. Meydana gelen bu ROS kısır döngüsünün yaşlanma sırasında oluşturduğu oksidatif hasarda üstel bir artışa neden olduğuna inanılmaktadır. Bu enerji yetersizliği, sinyal kusurları, apoptoz ve replikatif yaşlanmanın bir kombinasyonunu doğurmaktadır. Sonucunda hücresel ve doku fonksiyonlarının kaybıyla sonuçlanır(Taylor & Turnbull, 2005b).

Kaynak:

• Breton, S., & Stewart, D. T. (2015). Atypical mitochondrial inheritance patterns in eukaryotes. Https://Doi.Org/10.1139/Gen-2015-0090, 58(10), 423–431. https://doi.org/10.1139/GEN-2015-0090

• Sharma, P., & Sampath, H. (2019). Mitochondrial DNA Integrity: Role in Health and Disease. Cells, 8(2). https://doi.org/10.3390/CELLS8020100

• Taylor, R. W., & Turnbull, D. M. (2005a). MITOCHONDRIAL DNA MUTATIONS IN HUMAN DISEASE. Nature Reviews. Genetics, 6(5), 389. https://doi.org/10.1038/NRG1606

• Taylor, R. W., & Turnbull, D. M. (2005b). MITOCHONDRIAL DNA MUTATIONS IN HUMAN DISEASE. Nature Reviews. Genetics, 6(5), 389. https://doi.org/10.1038/NRG1606

• White, D. J., Wolff, J. N., Pierson, M., & Gemmell, N. J. (2008). Revealing the hidden complexities of mtDNA inheritance. Molecular Ecology, 17(23), 4925–4942. https://doi.org/10.1111/J.1365-294X.2008.03982.X

• Yan, C., Duanmu, X., Zeng, L., Liu, B., & Song, Z. (2019). Mitochondrial DNA: Distribution, Mutations, and Elimination. Cells, 8(4). https://doi.org/10.3390/CELLS8040379